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Melanoma - Nevi e melanoma

Pochi anni fa erano pochi i pazienti affetti da melanoma che
sopravvivevano alla diagnosi. Oggi una diagnosi precoce rende possibile un intervento rapido e risolutivo. Merito della ricerca scientifica e delle
tecniche d'indagine.
I nevi nevociti sono neformazioni benigne, sparse sulla cute
prevalentemente al capo, tronco e arti superiori, costituiti da
melanociti. I nevi comuni    compaiono per lo piu' dopo la nascita e crescono di numero e di dimensioni fin verso i 20 anni di eta' raggiungendo diametri di pochi millimetri, poi  sono piuttosto stabili per alcuni decenni, per tendere a scomparire  nell'eta' avanzata per maturazione e diminuzione delle cellule che li  compongono. In un neonato su cento e' anche possibile osservare un nevo  congenito che di solito ha dimensioni leggermente superiori a quelle dei  nevi acquisiti.
 I nevi congeniti, coinvolgendo il derma profondo e gli annessi, sono spesso pelosi e moriformi, di dimensioni piccole, medie o  grandi fino al nevo gigante, che interessa ampie aree del corpo, con  diametri superiori a 50 cm nell'adulto. Mentre per i piccoli nevi  congeniti il rischio di trasformazione in melanoma (MM) non e' noto, ma  probabilmente molto basso, l'incidenza di MM nei nevi melanocitici giganti   e' purtroppo elevata, tra il 5% e il 10% dei casi e spesso con insorgenza       prima della puberta'. Fortunatamente, i nevi giganti si osservano solo una       volta ogni 500.000 neonati. In rapporto alla localizzazione dei melanociti       che li compongono, i nevi si distinguono in dermici, giunzionali oppure       misti, quando hanno sedi sia nel derma che alla giunzione dermo-epidermica.     
Clinicamente, i nevi melanocitari di   colore dal marrone chiaro, al bruno, al rossastro, si distinguono in nevi      piani o lentigginosi, nevi cupoliformi del volto o di Miescher, nevi       polipoidi, sessili o peduncolati del tronco o di Unna, nevi di Spitz che       insorgono tipicamente nell'infanzia prevalentemente al volto, nevi di Reed   piu' frequenti agli arti inferiori delle adolescenti e giovani adulte,       nevi blu, piu' frequenti al volto e agli arti e caratterizzati da un  colore blu verdastro.  Particolare attenzione e' oggi riservata ai nevi displastici di Clark che  sono nevi piani o appena rilevati, spesso numerosi, di colorito non  uniforme e di forma varia, spesso irregolare. La presenza di tali nevi      puo' essere sporadica o famigliare, componendo la sindrome del nevo       displastico famigliare. I nevi displastici rappresentano un consistente       fattore di rischio per il MM, sporadico o famigliare, e pertanto devono       essere asportati, sia per prevenzione sia perche' sul dorso  spesso si propone una loro diagnosi differenziale con il MM, oppure    attentamente monitorati e seguiti nel tempo.
      Il MM e' il tumore maligno che origina dai melanociti e che compare       prevalentemente sulla superficie cutanea o sulle mucose visibili, ma che       puo' interessare qualsiasi altra sede ove siano presenti i melanociti,       come occhio, meningi ecc. Il MM e' oggi il tumore in piu' rapido aumento  nella razza bianca.      
Il rischio di sviluppare un MM nell'arco   della vita, 1/1500 nelle persone nate nel 1935, e' diventato di un caso  ogni 600 nel 1960, 1/75 nati nel 2000 e, in proiezione, sara' 1/50 persone  nate nel 2010. Con un'incidenza di circa 13 casi ogni 100.000 persone, il   MM e' oggi il settimo piu' comune tipo di tumore, il piu' diffuso nelle  donne nella fascia di eta' tra 25 e 29 anni, secondo solo al cancro della  mammella nelle donne tra i 30 e i 35 anni di eta'. In coincidenza con tale       straordinario aumento dell'incidenza del MM negli ultimi decenni, si e'       fortunatamente realizzato anche un netto incremento degli indici di       sopravvivenza per i pazienti affetti dalla neoplasia. Tale favorevole      tendenza viene interpretata come il risultato di una maggiore attenzione a       tale tumore e quindi alla precocita' della sua diagnosi perche' la       prognosi e' infatti legata fondamentalmente allo spessore in millimetri       del tumore al momento della sua  asportazione. Non risultano altri       fattori ambientali, clinici o terapeutici di cui sia stata dimostrata con       sicurezza l'efficacia nel modificare in senso stabilmente favorevole la       progressione della malattia neoplastica. Tra i fattori di rischio per il  MM ricordiamo i fattori genetici, che concorrono largamente con quelli       ambientali nell'aumentare l'incidenza del tumore. Cosi' le popolazioni       europee di razza anglossassone sono piu' suscettibili di quelle       mediterranee alla neoplasia, la cui frequenza si riduce poi decisamente       nei soggetti di razza  nera e gialla. Nel mondo occidentale, i soggetti con carnagione chiara,   capelli rossi o biondi, occhi chiari, difficolta' ad abbronzarsi,  facilita' alle scottature solari e allo sviluppo di efelidi, rappresentano  un gruppo della popolazione generale piu' facilmente soggetto allo sviluppo del tumore. Ma sono soprattutto le mutate abitudini di vita e le diverse condizioni socio-economiche che sembrano aver influenzato  l'aumento quasi epidermico del MM.

Vanno  cosi' ricordati il maggiore rischio per impiegati e professionisti che per gli addetti ai lavori manuali,  cosi' come quello per il lavoratore in spazi chiusi rispetto a chi svolge   attivita' all'aperto. Studi caso-controllo hanno inoltre dimostrato l'importanza causale dell'esposizione al sole durante le attivita'  ricreazionali e nel corso delle vacanze in posti fortemente soleggiati  (maggiore frequenza nei soggetti di razza celtica abitanti in Australia,  sud degli USA e  altri  paesi tropicali), l'abitudine ai bagni di sole e ai lettini UV e i  cambiamenti nella moda degli abiti, che hanno favorito l'esposizione al sole di superfici cutanee sempre piu' ampie. Tale comportamento risulta    particolarmente rischioso per i bambini e per gli adolescenti, che durante      tali esposizioni abbiano riportato ustioni solari, per la successiva        tendenza a sviluppare la neoplasia nel corso della vita. Tra i fattori di       rischio individuale per il MM  grande rilievo ha  l'elevato numero di nevi, sia per la maggiore probabilita' statistica di  insorgenza del MM su uno di tali nevi, sia come rischio per il soggetto con molti nevi di sviluppare un MM su cute sana. Altri fattori di rischio  individuale sono le familiarita' per il MM, un precedente MM nell'anamnesi personale o la presenza di precursori quali il nevo melanocitico gigante e  i nevi displastici di Clark. Relativamente alla singola lesione  pigmentata, il piu' comune segno di rischio che essa sia un MM e' il suo aumento di dimensioni, ad      esempio il raddoppio in 6-12 mesi o una variazione del colore o della       forma. Il prurito e' un segno soggettivo precoce, ma assai aspecifico,       mentre il sanguinamento o l'ulcerazione rappresentano segni tardivi, poco  utili ai fini di una diagnosi precoce, ma che incidono sulla severita'       della prognosi.
      Diagnosi del Melanoma
Ai fini della diagnosi di MM, oltre alla valutazione clinica ispettiva       secondo i noti criteri dell'ABCD (Asimmetria, Bordi irregolari, Colore      variegato, Dimensioni in crescita o gia' ampie), vengono oggi utilizzate       le metodiche di dermoscopia o di microscopia in epiluminescenza, che con  tecnica epidiascopica non invasiva e con ingrandimenti variabili da x10 a  x50 e oltre permettono di visualizzare in trasparenza alcune peculiari caratteristiche delle lesioni pigmentate, migliorando sensibilmente  l'accuratezza della loro diagnosi clinica. Aspetti dermoscopici quali il reticolo pigmentario irregolare, punti e globuli scuri disomogenei, aree di pigmentazione o strie irregolari, velo blu-biancastro sono gli elementi  semeiologici che, variamente combinati, oggi consentono una diagnosi piu' agevole del MM, anche in fase iniziale. Un'evoluzione recente della  metodica e' rappresentata dalla videodermatoscopia, che con una telecamera  a colori a elevata risoluzione consente la visualizzazione indiretta delle       lesioni pigmentate su un monitor, la facile digitalizzazione delle  immagini, la loro archiviazione e, al bisogno, la loro trasmissione  telematica. Sul piano clinico i MM si distinguono classicamente in MM a  diffusione superficiale, i piu' frequenti, MM nodulari, anche acromici, MM   acrali lentigginosi e MM su lentigo maligna.
      Nei casi in cui la diagnosi clinica non sia certa, una biopsia       escissionale, cioe' l'asportazione completa, ma limitata della       neoformazione, rappresenta anche la procedura diagnostica decisiva per       ogni lesione pigmentata sospetta, perche' ne permette lo studio istologico       ed immunoistochimico e la definitiva diagnosi. Il referto del patologo,       oltre che essere dirimente ai fini interpretativi della lesione, ne indica       alcune caratteristiche importanti dal punto di vista prognostico, quali      spessore, livello d'invasione, eventuale ulcerazione, presenza di       infiltrato linfocitario intratumorale, mitosi atipiche, infiltrazione       neoplastica di strutture vascolari, fenomeni di regressione. Tali elementi       si aggiungono a quelli risultanti dal tipo clinico e dalla sede della       neoplasia e dalle caratteristiche del paziente.
      Terapia del melanoma e biopsia del linfonodo sentinella    
 Il trattamento di scelta del MM primario consiste nella sua completa       asportazione chirurgica estesa fino alla fascia muscolare sottostante e       alla cute sana circostante. In passato, per aumentare le probabilita' di       guarigione venivano eseguite ampie demolizioni associate a dissezione dei nodi regionali. Tali ampie escissioni non riuscivano comunque a migliorare  la sopravvivenza e due sperimentazioni cliniche eseguite negli anni '80 e  '90 hanno dimostrato che escissioni fino alla fascia, ma con margini di  solo 1-2 cm a seconda dello  spessore della neoplasia sono sufficienti per bonificare la malattia  localmente e assicurare la migliore sopravvivenza possibile. Nell'ultimo  decennio, al posto della linfoadenectomia elettiva adottata senza sicuri  vantaggi in passato, e' stata sviluppata la metodica della biopsia del linfonodo sentinella (LS), cioe' del nodo regionale che drenando la linfa  proveniente dalla sede del tumore puo' raccogliere per primo le sue cellule metastatiche. Dagli studi di Morton lo stato LS e' risultato  espressivo della condizione dell'intera stazione linfonodale, per cui se  il LS e' negativo all'indagine istologica ed immunoistochimica seriata e'   estremamente probabile che tutti gli altri nodi della stazione linfonodale  da cui esso e' stato asportato siano negativi per metastasi.    L'integrazione della metodica linfografica con colorante vitale, descritta  da Morton nel 1992, con linfoscintigrafia preoperatoria con nanocolloidi  di albumina marcata e l'uso intraoperatorio di una sonda manuale per raggi gamma hanno ulteriormente migliorato la precisione di tale metodica bioptica.
      Nell'esperienza personale di oltre 800 casi cosi' trattati, la biopsia del       LS e' riuscita nel 99.7% dei casi, e sempre negli ultimi 500. Nello       casistica personale il LS e' risultato positivo per metastasi accertate al      microscopio in media nel 16% dei casi, ma con incidenza molto bassa,       inferiore all'1% nei MM sottili, sotto 1 mm di spessore, invece elevata       oltre al 20% e al 30% nei MM a spessore superiore ai 3 e 4 mm. Sulla base  di tali osservazioni, anche in sintonia con l'orientamento internazionale, oggi proponiamo la biopsia del LS solo per i MM a spessore superiore al millimetro. Lo studio per la ricerca del linfonodo sentinella inizia con iniezione  intradermica di albumina marcata ai bordi di un melanoma del dorso. Oltre che con le  metodiche istologiche e immunoistochimiche, la presenza di metastasi nel LS viene oggi indagata con indagini di biologia molecolare attraverso la ricerca con RT-PCR del RNA messaggero della tirosinasi, l'enzima che trasforma la tirosina in melanina ed e' esclusivo delle cellule  melanocitarie normali e patologiche. e' stato calcolato che, mentre l'indagine istopatologica       convenzionale non supera il potere di riconoscimento di una cellula su       diecimila, l'espansione genica consente l'identificazione di una cellula       di MM su un milione di cellule del linfonodo, ma poiche' in circa il 10%       dei linfonodi sentinella sono presenti agglomerati di cellule neviche, in       prossimita' o nello spessore della capsula, tale metodica perde di       specificita' e non puo' quindi essere utilizzata per decidere quali       pazienti avviare a svuotamento dei linfonodi regionali. Su oltre 300       pazienti da noi sottoposti a studio del LS con RT-PCR per la tirosinasi e'       risultato che su 250 pazienti con LS risultati al patologo negativi per       micrometastasi o per nevi melanocitari tale metodica era ancora positiva       Linfonodo sentinella radioattivo e colorato dal patent blu. Sulla destra       la radiosonda ricoperta da guaina sterile bianca. In basso un vaso       linfatico colorato e afferente al linfonodo sentinella nel 25% dei casi. Per i pazienti con LS positivi solo alla PCR non e'  previsto uno svuotamento dei linfonodi regionali, ma un accurato  follow-up, comprensivo di monitoraggio ecografico della stazione nodale interessata. Anche se minimamente invasiva, la metodica di biopsia del LS non e' esente da alcune possibili non gravi complicanze, tra le quali  nell'esperienza personale sono state osservate urticaria da colorante  vitale in due casi, linfedema dell'arto inferiore o sieroma crurale nel 5%       dei casi. Un altro elemento di cui deve tenersi conto nel programmare una       biopsia del LS e' rappresentato dalla osservazione che, quando eseguita       dopo ampie escissioni dei MM, essa puo' non riuscire correttamente in       conseguenza delle alterazioni del drenaggio linfatico determinate dal       rimaneggiamento chirurgico locale. e' pertanto raccomandabile, una volta       formulata la diagnosi di MM, informare il paziente che oggi e' possibile       una stadiazione regionale con la biopsia del LS e, se il paziente desidera       sottoporsi a tale indagine, praticarla prima dell'escissione allargata del       primitivo.
      Flow chart della gestione dei nevi atipici e del melanoma
      Dermoscopia e mappa digitalizzata dei nevi atipici con controllo
      periodico
      Asportazione diagnostica dei nevi sospetti
      Exeresi allargata a 1 cm di margine e fino alla fascia in caso di
        melanoma (MM) a spessore fino a 1 mm.
      Biopsia linfonodo sentinella (LS) e poi exeresi allargata a 1-2 cm in
        caso di MM a spessore superiore 1 mm.
      Svuotamento linfonodi regionali nei casi di LS positivo per     metastasi e  stretto follow up.
      Stretto follow up dei casi con LS istologicamente negativi per
        metastasi, ma con PCR positiva.
      Regolare follow up dei pazienti con LS negativi per metastasi sia
        istologicamente che alla PCR.
      Possibile inserimento in trial di terapia adiuvante dei pazienti
        sottoposti a svuotamento regionale o con LS positivo solo alla PCR o con  MM spessi e/o ulcerati.

inserita da: il 22/02/2008

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