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Mal.Immunitarie - La sclerosi multipla

La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria cronica demielinizzante che colpisce il sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale). La grande variabilità dei sintomi che la caratterizzano è conseguenza di un processo di degenerazione della mielina, da qui il termine demielinizzante. La mielina costituisce il materiale che riveste i nostri nervi, permettendo la trasmissione rapida ed integra degli impulsi nervosi. Nel corso della malattia la distruzione delle guaine mieliniche causa il blocco o rallentamento degli impulsi che vanno dal sistema nervoso centrale verso le diverse parti del corpo e viceversa. Le aree in cui la mielina è stata danneggiata vengono anche dette placche. Da qui l'altro nome della malattia, "sclerosi a placche". Se in uno stato di normalità le informazioni nei nervi sono trasmesse a 100m/s, in un individuo affetto dalla sclerosi multipla la velocità scende gradualmente a 5m/s.

Anatomia patologica

A un esame esterno il cervello non presenta alcuna alterazione riconducibile alla malattia, ma la superficie del midollo spinale può presentare delle irregolarità. Alla dissezione, nel cervello si evidenziano lesioni disseminate che possono risultare lievemente depresse e che spiccano, nel contesto della sostanza bianca, per il colore rosa-grigio. Le lesioni distruggono la mielina, ma lasciano essenzialmente intatte le strutture nervose.

Caratteristica è anche la distribuzione topografica delle lesioni: si localizzano prevalentemente a livello periventricolare, limitatamente alla zona in cui le vene subependimali circondano i ventricoli.

Altre strutture frequentemente colpite sono i nervi ottici, il chiasma e il midollo spinale.

Eccezionalmente alcune lesioni più vecchie vanno incontro a cavitazione: questo reperto indica che il processo patologico ha interessato non solo la mielina e gli assoni, ma anche i tessuti di sostegno e i vasi sanguigni.

Eziologia ed epidemiologia

Non si riesce ad identificare in un solo agente la causa determinante la sclerosi multipla, ma alcuni dati epidemiologici devono essere tenuti in considerazione:

La sclerosi multipla colpisce circa tre milioni di persone nel mondo, mezzo milione in Europa e più di 50.000 in Italia; la regione italiana più colpita è la Sardegna. Tra i disturbi neurologici è il più diffuso tra i giovani adulti e la principale causa neurologica di disabilità. La malattia si presenta primariamente in età compresa tra i 14 e i 40 anni, con un picco verso i 30 anni. È invece poco frequente sopra i 50 anni. Colpisce le donne con una frequenza di 1,5:1 rispetto agli uomini.

L'incidenza è inferiore a 1/100.000 nelle aree equatoriali, varia da 6 a 14/100.000 nel sud degli Stati Uniti e nell'Europa meridionale e da 30 a 80/100.000 in Canada, nell'Europa settentrionale e nel nord degli Stati Uniti. Ciò ha messo in evidenza l'esistenza di qualche fattore ambientale, ancora sconosciuto, che contribuirebbe all'insorgenza della sclerosi multipla indipendentemente dalla razza. Numerosi studi hanno evidenziato che persone che migrano da una zona ad alto rischio ad una a basso rischio portano con sé, almeno in parte, il rischio correlato al loro luogo di origine. Ciò avviene nel caso in cui il paziente in questione emigri dopo i primi quindici anni di vita. Prima di questo lasso di tempo, infatti, si tende ad assumere il rischio presente nella zona verso cui si emigra.

Attualmente si ritiene che possano esistere fattori ereditari, in seguito alla scoperta che alcuni antigeni di istocompatibilità (HLA) sono più frequenti nei pazienti affetti da sclerosi multipla rispetto ai soggetti di controllo; questa ipotesi tuttavia non spiegherebbe perché emigrando da una zona a bassa incidenza verso una ad alta incidenza, si tende ad assumere lo stesso rischio dell'area di arrivo, prescindendo dai caratteri genetici della popolazione da cui si proviene. Ad ogni modo la componente ereditaria della malattia è evidente visto che il rischio di ammalarsi risulta maggiore nei parenti stretti di persone affette da sclerosi multipla.

Altre ipotesi, meno accettate dalla scienza medica, ritengono il vaccino contro l'epatite B ( contenente adiuvanti con alluminio presenti in molti vaccini, per cui non è però stata fomulata l'ipotesi di questa associazione) una possibile causa dell'insorgenza della malattia. Secondo tale ipotesi il fatto che la sclerosi multipla insorga in zone dai consumi uguali (occidentali) e sia invece sconosciuta nei Paesi vicini all'equatore (dove però decisamente più alta è la frequenza di portatori HBV), confermerebbe il collegamento con i consumi. I dati epidemiologici più recrenti hanno peraltro smentito decisamente questa associazione. L'alluminio, iniziato a produrre industrialmente nel 1902, potrebbe avere una relazione con le proporzioni epidemiologiche che la sclerosi multipla ha avuto nel ventesimo secolo.

Eziopatogenesi

I dati epidemiologici in nostro possesso, che suggeriscono un gradiente nord-sud dell'incidenza di questa patologia, indicano che la sclerosi multipla è correlata con un fattore ambientale con il quale si viene a contatto nell'infanzia e che, dopo anni di latenza, o determina l'insorgenza dell'affezione o contribuisce alla sua genesi. L'ipotesi del gradiente è oggi assai criticata visto, ad esempio, che la popolazione sarda ha tra le incidenze più alte in Europa nonostante si collochi al Sud.

Negli ultimi anni, uno studioso, John F. Kurtzke, ha analizzato l'incidenza della SM nelle Isole Fær Øer: queste isole, situate a nord della Scozia, quindi in una zona geograficamente ad alta incidenza di SM, già norvegesi passarono alla Danimarca nel 1814 (autonome nella gestione di affari locali dal 1948), non avevano riportato praticamente casi fino al 1943. Successivamente si verificarono diverse ondate di Sclerosi Multipla, negli anni '50, negli anni '60 e negli anni '80, come si osserva nelle epidemie, tanto che questo studioso ha posto il problema che questi casi di Sclerosi Multipla avessero un'eziologia infettiva. Questo studio ha posto le basi per una serie di lavori successivi volti ad identificare un agente eziologico che potesse causare, o per meglio dire favorire l'insorgenza della malattia. Al momento, però, nessuno degli agenti virali studiati pare abbia un reale ruolo nella eziopatogenesi della SM. Altri studiosi hanno visto un vizio nel lavoro svolto da Kurtzke, tanto da parlare di epidemia da accertamento: solo in presenza del neurologo era possibile effettuare diagnosi di SM, che pertanto determinano picchi di insorgenza in concomitanza della presenza del neurologo in queste isole remote.

In che modo, un agente esogeno (ambientale o infettivo che sia), agisce sull'organismo fino a causare la degenerazione mielinica come si osserva nei casi di SM? L'opinione comune è che vi siano delle persone particolarmente sensibili i cui organismi hanno una predisposizione a rispondere in maniera inadeguata a certi stimoli esterni (fattori scatenanti) che in persone non predisposte altrimenti sarebbero innocui. È nota la correlazione (così come in tante altre patologie) fra Sclerosi Multipla e geni del sistema di istocompatibilità: il Sistema di istocompatibilità (HLA) consiste in un gruppo di geni altamente riarrangiati e posti a livello del braccio corto del cromosoma 6, i quali codificano per le proteine antigeni cellulari propri di ogni organismo. Ogni organismo, a sua volta, è "istruito" a riconoscere gli antigeni prodotti dalle cellule proprie come "self", allo stesso tempo a riconoscere le cellule che presentano antigeni diversi come "non self". Il sistema HLA media, di conseguenza, la risposta nei confronti anche di cellule proprie dell'organismo le quali abbiano modificato il proprio corredo antigenico a causa, ad esempio, di un'infezione virale oppure di una trasformazione neoplastica. La Sclerosi Multipla è correlata, in molte zone del pianeta, all'allele HLA-DR2. Nella popolazione Caucasica, gli individui con tale aplotipo, presentano un rischio 3-4 volte superiore di sviluppare SM rispetto ai controlli. In Sardegna, regione particolarmente studiata in quanto con un'incidenza di casi di Sclerosi Multipla tra le più alte al mondo, vi è un'associazione con gli alleli HLA-DR3 e -DR4.

Consideriamo che durante la fase di maturazione linfocitaria in cui si instaura la "tolleranza al self", i processi di delezione clonale attuati per creare un repertorio tale da non attaccare antigeni propri non elimineranno tutti i cloni linfocitari T autoreattivi, che però, una volta sfuggiti alla tolleranza centrale, saranno soggetti a meccanismi di tolleranza periferica. È un processo fisiologico che avviene di continuo, e i linfociti autoreattivi subiscono svariati processi di "contenimento", tra cui l'induzione di anergia per contatto con il proprio antigene in assenza del segnale costimolatorio. Se questa tolleranza viene persa, i linfociti autoreattivi verranno attivati e resi in grado di attaccare strutture proprie, innescando il processo autoimmune. Sono state proposte diverse modalità per spiegare come ciò avvenga:

-per mimetismo molecolare Se un fattore esogeno con elevata omologia strutturale ad un autoantigene -in questo caso mielinico- viene in contatto col sistema immunitario, sarà presentato ai linfociti T specifici per quel dato antigene, che verranno attivati e stimolati a proliferare e monteranno una risposta immune diretta sia contro il peptide esogeno sia contro l'autoantigene somigliante. A riprova di ciò è stato dimostrato che sequenze peptidiche di agenti virali molto comuni, come EBV, Herpes simplex, adenovirus influenzali, sono presentate in associazione a molecole HLA-DR2 e DQ1 a linfociti T specifici per sequenze peptidiche "immunogeniche" della MBP

-l'attivazione "indesiderata" dei linfociti T può essere antigene-indipendente, causata ad esempio da un eccesso di citochine pro-infiammatorie come IFN-gamma, TNF-alfa o IL-2. È stato dimostrato che la somministrazione di IFN-gamma a pazienti con sclerosi multipla ha causato un aumento delle ricadute cliniche

-una modalità comune per la perdita dell'anergia è poi l'attivazione mediata da superantigeni, che legandosi al di fuori della tasca di presentazione sulle molecole HLA, non tengono conto della specificità del TCR e attivano in modo aspecifico linfociti che esprimono sequenze V-beta specifiche per antigeni mielinici

Vi è un altro aspetto che può spiegare la difficoltà nel trovare un unico antigene bersaglio in questa patologia organo-specifica, e si chiama fenomeno della diffusione degli epitopi. La risposta immunitaria inizialmente diretta verso alcuni epitopi di una molecola tende ad allargarsi, coinvolgendo anche altri epitopi della stessa molecola o altre molecole della stessa struttura e alla fine può interessare antigeni o epitopi "criptici", ossia normalmente nascosti al sistema immunitario

Sintomi

La sclerosi multipla può colpire qualsiasi area del sistema nervoso centrale, essendo così caratterizzata da un punto di vista clinico da una grande varietà di segni e sintomi. Tutti i sintomi, qui di seguito riportati, non si manifestano mai contemporaneamente e la loro comparsa è graduale in quanto a gravità. Essi vengono riassunti in settori, quali:

  • la visione: offuscamento, visione doppia (diplopia), oftalmoplegia internucleare, neurite ottica (disturbi della visione e dolore in sede oculare), tremore oculare (nistagmo), solo raramente perdita completa della vista;
  • la coordinazione: perdita parziale o completa dell'equilibrio, tremori (fino a forme gravi simili a vere e proprie crisi epilettiche), vertigini a volte accompagnate da nausea e vomito, incapacità di coordinare i movimenti (atassia);
  • la forza: debolezza soprattutto alle gambe e calo del tono muscolare, che può causare spasticità, rigidità e paralisi;
  • la sensibilità: perdita della sensibilità al tatto, sensazione di bruciore in un'area del corpo(parestesia dolorosa), dolori muscolari, senso di intorpidimento e maggiore sensibilità al caldo o dolore al freddo (ad un arto, ad entrambi gli arti di un lato, al tronco, alla faccia...), paresi (soprattutto facciale);
  • la parola: difficoltà a parlare fino a perdita della parola, difetti nella pronuncia e cambiamenti nella cadenza vocale;
  • il controllo della vescica: disfunzioni vescicali come minzione frequente e/o impellente fino a incontinenza, sensazione di incompleto svuotamento della vescica;
  • l'intestino: costipazione e, più raramente, perdita di controllo dello sfintere;
  • la sessualità: perdita di sensibilità, impotenza;
  • le funzioni cognitive ed emotive: disturbi del carattere, della personalità, dell'umore intesi non come reazione psicologica alla malattia, ma come espressione di alterazioni a carico delle vie nervose cerebrali. Sono alterati anche l'attenzione, la concentrazione, la memoria di fissazione.

Caratteristica di questa malattia è, inoltre, la fatica, considerata uno stato clinico non riferito a sforzi muscolari. Il segno di Lhermitte è un altro segno che frequentemente si presenta nella sclerosi multipla ed è costituito da una sensazione di scossa elettrica che percorre la colonna vertebrale e gli arti inferiori in seguito a flessione del collo.

I diversi tipi di sclerosi multipla (forme cliniche)

Benigna

La sclerosi multipla in forma benigna è caratterizzata da una o due o più recidive con remissione completa. La sua diagnosi può avvenire solo dopo 10-15 anni dall'esordio dei primi sintomi. Questa forma ha per lo più un esordio di tipo sensorio, non è invalidante oppure in maniera lieve, anche se in alcuni casi può evolvere in una forma progressiva. Questa forma interessa circa il 10% dei malati.

Recidivante-Remittente

In circa il 40% dei pazienti con sclerosi multipla, i segni e i sintomi tendono a comparire e a scomparire (recidive e remissive) soprattutto in una fase iniziale della malattia. La fase remissiva corrisponde ad uno stato di quiescenza della malattia, in cui il paziente non avverte alcun sintomo. Con il termine recidiva si intende una situazione di fase attiva della sclerosi multipla che si manifesta con la comparsa di nuovi sintomi o con l'aggravarsi di sintomi preesistenti. L'intervallo di tempo che intercorre tra due ricadute è variabile, ma soprattutto imprevedibile, perché può andare da alcune settimane ad alcuni anni. Inoltre è tutt'oggi impossibile prevedere una ricaduta e conoscerne le sue cause. Un particolare stato di stress del paziente o un episodio influenzale sono stati riconosciuti fattori in grado di scatenare le recidive. Queste sono comunque informazioni ancora insufficienti. Anche in ciò sta l'alta imprevedibilità di questa malattia. È pur vero, però, che alcuni soggetti riescono a "prevedere" un'eventuale ricaduta in seguito a stress elevato, anche se questo non può e non viene preso in considerazione.

Forma transizionale

È caratterizzata da una serie di attacchi a frequenza maggiore e ad intervalli più brevi l'uno dall'altro, rispetto alla forma recidivante-remittente. Questo stadio rappresenta un peggioramento costante delle condizioni del paziente che è ad alto rischio di sviluppo della sclerosi secondaria progressiva.

Secondaria progressiva

L'andamento caratterizzato dalla comparsa e scomparsa dei sintomi (recidive-remissive), col passare del tempo, può trasformarsi in un decorso cosiddetto "secondariamente progressivo". Esso si manifesta come la forma recidivante-remittente, ma con recuperi incompleti e progressione dei deficit anche nei periodi che intercorrono tra una ricaduta e l'altra. Riguarda circa il 40% delle persone affette da sclerosi multipla.

Primaria progressiva

Un andamento primariamente progressivo è caratterizzato dal fatto che i segni e i sintomi si accumulano nel tempo in modo graduale e senza remissioni, causando rarissimamente invalidità permanente. Questa forma colpisce circa il 10% dei malati.

Decorso e prognosi

Caratteristica della sclerosi multipla recidivante-remittente consiste nell'intermittenza delle manifestazioni cliniche con un tipo di progressione della malattia caratterizzato da una serie di attacchi, ognuno dei quali lascia un certo grado di invalidità. Il tasso di recidiva è di 0.3-0.4 accessi all'anno, ma l'intervallo di tempo che intercorre tra il sintomo d'esordio e la prima recidiva è ampiamente variabile.

Dopo un certo numero di anni, il paziente mostra una maggiore tendenza a entrare in una fase di deterioramento lento, costante o fluttuante, delle funzioni neurologiche, attribuibile all'effetto cumulativo dell'aumento numerico delle lesioni.

La durata della malattia è estremamente variabile. Pochissimi pazienti muoiono entro alcuni mesi o anni dall'esordio, mentre la sopravvivenza media è superiore ai 30 anni. Una statistica retrospettiva ha evidenziato che il 74% dei pazienti ha vissuto oltre i 25 anni dall'esordio della malattia contro il 26% della popolazione normale. Al termine dei 25 anni un terzo dei pazienti lavorava ancora e due terzi conservava comunque la capacità di camminare. I casi di mortalità di persone con sclerosi multipla sono legate per il 50% a disabilità di grado elevato o problematiche infettive, mentre nell'altra metà dei casi dipendono dalle stesse cause che la provocano in tutte le persone.

Terapia

Non esiste ancora una terapia specifica. I trattamenti sono mirati agli episodi acuti, alla prevenzione delle ricadute e al miglioramento generale del quadro sintomatologico.

Negli episodi acuti si usano i corticosteroidi (preferibilmente ad alto dosaggio e per brevi periodi) che esercitano un potente effetto antiflogistico (riducono l'infiammazione) abbreviando la durata e accelerando la remissione dei sintomi.

Per prevenire le ricadute sono utilizzati farmaci immunomodulatori, quali i beta-interferoni o il copolimero, con lo scopo di ridurre l'intensità con la quale il sistema immunitario attacca il sistema nervoso, e farmaci immunosoppressori come l'azatioprina, il metotrexate, la ciclofosfamide e il mitoxantrone, che bloccano la replicazione cellulare della sclerosi ed in particolar modo la primaria progressiva grazie alle recenti scoperte vengono sempre più usati rispetto al classicomitoxantrone, rallentando anche la reazione immunologica (per cercare di frenare l'attività del sistema immunitario e per cercare di prevenire gli attacchi attraverso una soppressione globale delle cellule del sistema immunitario stesso, soprattutto nelle forme cronico-progressive). Essendo sostanze tossiche usate anche nella chemioterapia dei tumori, sono riservate a casi di sclerosi multipla con progressione rapida e disabilitante e la loro somministrazione è riservata a centri clinici specializzati. Tra le recenti scoperte risultati interessanti si sono ottenuti con il Tysabri (natalizumab) approvato dalla commissione europea nel 2006.

Le persone colpite da sclerosi multipla necessitano, inoltre, di una terapia rivolta alle eventuali malattie collaterali, alle infezioni delle vie urinarie e alle piaghe da decubito. Molto utili contro la spasticità degli arti si sono dimostrati i farmaci miorilassanti e la fisiochinesiterapia.

Nell'ambito delle terapie sintomatiche, è possibile usare, a seconda del tipo di disturbi e della loro entità, farmaci per la spasticità, la fatica, le disfunzioni vescicali, i disturbi delle sensibilità, ecc.

È indispensabile che i malati di sclerosi multipla, nonostante la disabilità, conducano una vita il più normale possibile. Uno strumento importante per sfruttare al meglio le residue risorse individuali è la riabilitazione con la quale studi clinici controllati [1] hanno dimostrato la possibilità di migliorare la disabilità, mentre la psicoterapia singola o di gruppo può aiutare il malato e la sua famiglia a reagire contro la depressione e l'ansietà causate dalla sclerosi multipla.

L'ultima concreta novità viene dal Canada, dove c'è il più alto tasso di persone affette da SM: si chiama fingolimod o FTY 720 che attualmente è in fase di sperimentazione(esattamente: terza fase) grazie all'azienda farmaceutica Novartis. Precisamente allontana i linfociti dalla BEE (barriera emato-encefalica) in modo che non possano attaccare la mielina, indirizzandoli verso i linfonodi e la periferia.

Terapie alternative

Benché manchino studi clinici controllati, alcuni fisioterapisti utilizzano la Terapia di Bowen.

Una terapia rivelatasi efficace per ridurre la spasticità e gli spasmi nella SM è a base di cannabinoidi.

inserita da: il 07/04/2008

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